Реакции нуклеофильного замещения галогенпроизводных. Викариозное нуклеофильное замещение Реакция нуклеофильного замещения с перемещением в аренах

При нуклеофильном замещении атакующий реагент (нуклеофил) отдает субстрату свою электронную пару, с помощью которой образуется новая связь, а уходящая группа (нуклеофуг) отщепляется со своей электронной парой:

R?X + Y > R?Y + X

Нуклеофил может быть нейтральным или отрицательным, субстрат либо нейтрален, либо заряжен положительно. Y должен иметь свободную пару электронов, поэтому все нуклеофилы являются основаниями Льюиса. Если Y это растворитель, тогда реакция называется сольволизом. В реакциях нуклеофильного замещения в зависимости от природы субстрата, нуклеофила, уходящей группы и условий реакции могут реализоваться несколько разных механизмов. Однако в каждом из них атакующий агент имеет электронную пару, поэтому сходства между ними больше чем различий.

Механизм SN2

Механизм является синхронным, без интермедиата и с единственным определяющим скорость реакции переходным состоянием. Согласно этому механизму субстрат атакуется нуклеофилом со стороны, противоположной уходящей группе, причем образование связи с нуклеофилом протекает одновременно с разрывом связи между углеродным атомом и уходящей группой. Переходное состояние представляет собой тригональную бипирамиду с пентакоординированным углеродом. Нуклеофил и уходящая группа связаны с центральным углеродом посредством 2р-орбитали углерода и свободных электронных пар нуклеофила и уходящей группы. Поскольку атакующие частицы непосредственно участвуют в стадии, определяющей скорость реакции, то скорость зависит не только от их концентрации, но и от химической природы нуклеофила. Поскольку в переходном состоянии припрямом замещении заряд более рассредоточен, чем в основном состоянии, увеличение диэлектрической проницаемости среды будет стабилизировать основное состояние больше, чем переходное. Это приводит к увеличению энергии активации и уменьшению скорости реакции. В ходе реакции происходит обращение конфигурации, которое энергетически выгоднее, чем сохранение конфигурации.

Механизм SN1 Ионизационный механизм нуклеофильного замещения включает стадию, определяющую скорость всей реакции, гетеролитической диссоциации субстрата на трехкоординационный карбкатион и уходящую группу. За диссоциацией следует быстрая стадия взаимодействия очень сильного электрофила? карбкатиона с основанием Льюиса, имеющимся в среде. Следствия из такого механизма очевидны. Реакция будет показывать суммарный первый порядок, причем скорость разложения субстрата не зависит от концентрации или природы нуклеофила. Структурные факторы включают электронные и пространственные эффекты. Наиболее очевидным электронным эффектом является стабилизация карбениевого иона за счет подачи электронов и стабилизации уходящей группы путем увеличения ее способности принимать электронную пару. Пространственные эффекты существенны потому, что при переходе от ковалентно построенного субстрата к трехкоординационному карбкатиону происходит изменение конфигурации.

Механизм SNi Кроме тех случаев, о которых шла речь выше, известно несколько реакций, протекающих с сохранением конфигурации, т.е. реакции, при которых как исходное вещество, так и продукт обладают одинаковой конфигурацией. Конкретным случаем является замещение ОН на CL в присутствии тионилхлорида. Эта реакция подчиняется уравнению второго порядка. Однако нельзя считать, что она протекает строго в соответствии с механизмом SN2, поскольку при этом происходит обращение конфигурации, чего в действительности не наблюдается. На стадии (1) изменение конфигурации не происходит, поскольку связь С-О на этой стадии не разрывается. На стадии (2), когда эта связь разрывается, атака атомом CL в соответствии с ориентацией промежуточного соединения происходит с той же стороны углеродного атома. Вторая стадия напоминает реакцию типа SN1, в процессе которой распад промежуточного соединения протекает через ионную пару. Хлорсульфит-анион распадается на SO2 и CL- , причем распад происходит настолько быстро, что CL- может осуществлять фронтальную атаку карбониевого иона до того как этот ион успеет оказаться сплющенным до плоского состояния. В результате образуется продукт, конфигурация которого не отличается от конфигурации исходного соединения.

Аммонолиз галогенкарбоновых кислот

Один из наиболее распространенных методов синтеза Ь- аминокислот заключается в аммонолизе галогензамещенной кислоты, которую обычно получают по реакции Геля-Фольгарда-Зелинского:

При нуклеофильном замещении нуклеофил атакует молекулу субстрата, предоставляя ей для образования новой связи свои электроны. Электроны разрывающейся связи уходят вместе с освобождающимся ионом. Такие ионные реакции идут преимущественно в жидкой фазе, поскольку растворитель стабилизирует образующиеся ионы за счет сольватации, что невозможно в газовой фазе.

Нуклеофильное замещение позволяет вводить в молекулу органического соединения большое количество функциональных групп, способных выступать в роли нуклеофилов. Например:

В роли нуклеофилов могут выступать и нейтральные молекулы, например:

Примеры реакций с участием бромистого этила, в качестве субстрата, приведены ниже:

Особенностью реакций нуклеофильного замещения является то, что они одни из самых распространенных в органической химии, а соответственно одни из самых изученных. В частности изучение кинетики реакции нуклеофильного замещения. Химическая кинетика - это изучение изменения концентрации реагентов или продуктов во времени. Изменение характеризуется производной концентрации по времени dc/dt. Устанавливают взаимосвязь производной с концентрациями реагентов или, при необходимости, с концентрациями продуктов.

Изучение изменения концентрации реагентов во времени в условиях реакции нуклеофильного замещения показало, что возможны два случая:

В первом случае изменение концентрации пропорционально только концентрации субстрата dc/dt = К[галоидный алкил]

Во втором случае изменение концентрации пропорционально концентрации субстрата и концентрации нуклеофильной частицы - dc/dt = К[галоидный алкил]×[нуклеофил]

Механизм, соответствующий первому случаю назван мономолекулярным нуклеофильным замещением и обозначается S N 1 .

Механизм, соответствующий второму случаю назван бимолекулярным нуклеофильным замещением и обозначается S N 2

1.4.2. Механизм S N 1 . Мономолекулярное замещение

По механизму S N 1 , например протекает гидролиз трет -бутилбромида:

В механизме S N 1 различают следующие стадии:

На первой стадии происходит ионизация галогенопроизводного с образованием карбкатиона и бромид-иона. Эта стадия является скоростьлимитирующей и характеризуется наиболее высокой энергией активации:

Бромид-ион образует с молекулами воды водородные связи и тем самым стабилизируется. Образующийся карбкатион также стабилизируется сольватацией растворителем. Но большее значение имеет стабильность самого карбкатиона. Он должен быть стабилизирован внутримолекулярными электронными эффектами, т.н. быть третичным или находиться в сопряжении с π-электронной системой (быть резонансно-стабилизированным).

На второй стадии происходит быстрое взаимодействие карбкатиона с нуклеофилом, в частности с водой.

Основополагающий вклад в изучение реакций замещения у sp3-гибридизованного атома углерода внес Ингольд. Классическим примером реакции нуклеофильного замещения является превращение алкилгалогенида в спирт:

R-Cl + HO- --> R-OH + Cl-

При изучении кинетики реакций такого типа было установлено, что они могут протекать по двум механизмам (мономолекулярное и бимолекулярное замещение), которым отвечают кинетические зависимости:

V 1 =k" (SN1)

V 2 = k (SN2)

Обозначение реакций (SN 1) и (SN 2) было также предложено Ингольдом и расшифровывается, соответственно, как нуклеофильное замещение мономолекулярное и бимолекулярное (от англ. Substitution nucleophilic).

Мономолекулярное нуклеофильное замещение (SN1)

Бимолекулярное нуклеофильное замещение (SN2)

Предполагается, что реакция протекает по следующей схеме:

Если в исходном соединении существовала какая-нибудь оптическая конфигурация (D-, L-), то в результате реакции происходит ее обращение (L-, D-).

В реакции этого типа преимущественно вступают пространственно незатрудненные первичныеалкилгалогениды, при отщеплении уходящей группы от которых не образуется стабилизированного карбкатиона.

Механизм реакции SN 1 или реакции мономолекулярного нуклеофильного замещения (англ. substitution nucleophilic unimolecular) включает следующие стадии:

1. Ионизация субстрата с образованием карбкатиона (медленная стадия):

2. Нуклеофильная атака карбкатиона (быстрая стадия):

или (если в качестве нуклеофила выступает нейтральная частица):

R+ + Y?Z > R?Y+?Z

3. Отщепление катиона (быстрая стадия):

R?Y+?Z > R?Y + Z+

Примером реакции SN1 является гидролиз трет-бутилбромида:

Условный энергетический профиль реакции SN1

Скорость реакции SN 1 (в упрощённом виде) не зависит от концентрации нуклеофила и прямо пропорциональна концентрации субстрата:

Скорость реакции = k Ч

Так как в процессе реакции образуется карбкатион, его атака (в идеальных условиях без учёта фактора влияния заместителей) нуклеофилом может происходить с обеих сторон, что приводит к рацемизации образующегося продукта.

Важно иметь в виду, что SN1 механизм реализуется только в случае относительной устойчивости промежуточного карбкатиона, поэтому по такому пути, обычно, реагируют только третичные ((R)3C-X) и вторичные ((R)2CH-X) алкилпроизводные.

Реакции SN2

Механизм реакции SN 2 или реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения происходит в одну стадию, без промежуточного образования интермедиата. При этом атака нуклеофила и отщепление уходящей группы происходит одновременно:

R?X + Y? > ? > R?Y + X?

Примером реакции SN2 является гидролиз этилбромида:

Условный энергетический профиль реакции мономолекулярного нуклеофильного замещения представлен на диаграмме.

Скорость реакции SN2 зависит как от концентрации нуклеофила, так и концентрации субстрата:

Скорость реакции = k Ч Ч [Y]

Так как в процессе реакции атака нуклеофилом может происходить только с одной стороны, результатом реакции является стехиометрическая инверсия образующегося продукта.

Ещё в 1895 году году этот эффект обнаружил латышский химик Пауль Вальден («обращение Вальдена»), однако он не смог его объяснить. В 1935 году Хьюз исследую реакцию оптически активного 2-йодоктана с йодид-ионом обнаружил, что реакция имеет общий второй кинетический порядок и первый по каждому из реагентов, а также что скорость рацемизации в два раза выше скорости внедрения йода в молекулу йодоктана. Так было сформулировано стехиометрическое SN 2 правило:

В реакциях бимолекулярного нуклеофильного замещения атакующий нуклеофил стехиометрически инвертирует молекулу, в которой он замещает уходящую группу.

Сравнение реакций SN1 и SN2

Реакции смешанного типа SN1 - SN2

Не для всех реакций можно чётко определить механизм, по которому они протекают, так как чистый SN 1 или SN 2 являются всего лишь идеальными (предельными) модельными случаями. Следует помнить, что один и тот же субстрат может реагировать с одним и тем же нуклеофилом, в зависимости от условий реакции и растворителя, как по механизму SN 1 , так и SN 2 .

Например, скорость гидролиза 2-бромпропана описывается с учётом смешанного механизма его протекания:

CH3?CHBr?CH3 + HO? > CH3?CHOH?CH3 + Br?

Скорость реакции = k1 Ч + k2 Ч Ч

Часто смешанный механизм провоцирует применение амбидентных нуклеофилов, то есть нуклеофилов, имеющих не менее двух атомов - доноров электронных пар (например: NO2?, CN?, NCO?, SO32? и пр.)

Если в субстрате имеется заместитель, находящийся рядом с атакуемым атомом и несущий свободную электронную пару, он может существенно увеличить скорость реакции нулкеофильного замещения и повлиять на её механизм (сохранение конфигурации). В этом случае говорят об анхимерном содействии соседней группы (например: COO?, COOR, OCOR, O?, OR, NH2, NHR, NR2 и пр.)

Примером анхимерного содействия может служить гидролиз 2-бромпропионата:

Несмотря на формальный (с точки зрения одностадийности) механизм SN2, образующийся в ходе реакции продукт имеет ту же оптическую конфигурацию, что и исходный.

Или замещением уходящей группы, напр. нуклеоф. замещение у насыщ. атома углерода или в ароматич. кольце, нуклеоф. присоединение к карбонильной группе или алкенам и алкинам , нуклеоф. замещение у карбонильного атома углерода , нуклеоф. замещение у атома фосфора .

Наиб. изучены р-ции н у к л е о ф. з а м е щ е н и я у н а с ы щ. а т о м а у г л е р о д а:

Р-ции такого типа обычно используют также для качеств. и количеств. определения понятий, характеризующих нуклеофильные реакции .

В этих р-циях нуклеофилом является частица X:, предоставляющая орг. субстрату пару электронов . Для уходящей со своей парой электронов группы Z: принято назв. н у к л е о-ф у г (от лат. nucleus-ядро и fugio-убегаю). На скорость и механизм р-ции нуклеоф. замещения определяющее влияние оказывают нуклеоф. реакц. способность (или нуклеофиль ность, "нуклеофильная сила") реагента X:, нуклеофугная рсакц. способность (или нуклеофугность) уходящей группы Z:, природа субстрата и условия р-ции (т-ра, р-ритель, давление и т. д.). Нуклеофильность, в отличие от основности, является величиной кинетической, а не термодинамической, т. е. количеств. мерой нуклеоф. реакц. способности служит константа скорости р-ции, а не константа равновесия .

Различают два предельных случая р-ций нуклеоф. замещения-мономол. процесс S N 1 и бимолекулярный (синхронный) S N 2:

Механизм нуклеоф. замещения существенно зависит от природы субстрата и р-рителя. Так, процессы S N 1 реализуются в полярных р-рителях (Н 2 О, СН 3 ОН, АсОН и др.), способствующих гетеролизу связи С-Z, и в р-циях с субстратами , содержащими третичный, аллильный или бен-зильный атом С. Процессы S N 2 в меньшей степени зависят от р-рителя и наиб. характерны для субстратов с первичным атомом С.

При мономол. процессе первоначально под действием р-рителя происходит ионизация субстрата с образованием трехкоординац. карбкатиона и нуклеофуга (эта стадия обычно определяет скорость всего процесса), а затем следует быстрая стадия связывания карбкатиона с нуклеофилом. При этом атака нуклеофила равновероятна с обеих сторон, и в случае асимметрич. реакц. центра обычно наблюдается образование рацематов . При бимол. процессе образуется пятикоординац. переходное состояние, причем атака нуклеофила осуществляется со стороны, противоположной уходящему заместителю, что приводит к обращению конфигурации, напр. т. наз. вальденовское обращение (см. Динамическая стереохимия).

Р-ция S N l обычно имеет суммарный 1-й порядок; скорость ее, как правило, не зависит от природы нуклеофила и его концентрации , но сильно зависит от природы нуклеофуга и р-рителя. Кинетика р-ции S N 2 описывается ур-нием 2-го порядка - первого по субстрату и первого по нуклеофилу. Скорость р-ции в этом случае зависит как от концентрации , так и от хим. природы нуклеофила.

Известно неск. подходов к количеств. оценке нуклеоф. реакц. способности реагента X: на основе корреляц. соотношений как в S N 2-, так и S N 1-процессах. Для р-ций S N 2 в воде или метаноле наиб. широко применяют ур-ние Свена-Скотта lg (k/k 0) = S . n, где k и k 0 -константы скорости р-ции субстрата соотв. с данным нуклеофилом и водой , S- параметр чувствительности субстрата к изменению нуклеофила (S = 1 для стандартного субстрата-СН 3 Вr), и-параметр нуклеофильности реагента (табл. 1).

Табл. 1.-ЗНАЧЕНИЕ ПАРАМЕТРА НУКЛЕОФИЛЬНОСТИ п ДЛЯ НЕКОТОРЫХ РЕАГЕНТОВ (вода , 25 °С)

Для процессов типа S N l справедливо корреляц. ур-ние Ритчи lg(k/k 0) = N + . Оно получено измерением скоростей р-ций с использованием в качестве субстратов карбкатио-нов, стабилизированных арилъными заместителями три-фенилметанового ряда.

Параметр нуклеофильности N + характеризует реакц. способность нуклеофила в определенном р-рителе; в воде величины N + близки к параметрам п.

Величины параметров нуклеофильности могут заметно меняться в зависимости от конкретной нуклеофильной реакции , однако общая тенденция изменения нуклеофильности обычно сохраняется. Так, практически во всех нуклеофильных реакциях ОН - , CN - , RS - , I - и Вr - проявляют себя как сильные нуклеофилы, а Н 2 О, СН 3 ОН, F - , NO - 3 , SО 4 2- -как слабые.

Мерой нуклеофугности могут служить константы скорости сольволиза (протекающего по механизму S N 1) однотипных субстратов , отличающихся лишь природой уходящей группы (табл. 2).

Табл. 2. ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ КОНСТАНТЫ СКОРОСТИ СОЛЬВОЛИЗА (k отн) НЕКОТОРЫХ УХОДЯЩИХ ГРУПП [субстрат-Ph(CH 3)CHZ в 80%-ном водном этаноле , 75°С]

К "хорошим" нуклеофугам относят орг. сульфонат-(този-лат, мезилат, трифлат), фторсульфат-(FSО - 3) и перхлорат-анионы(СlO - 4). Ковалентные орг. производные этих анионов широко используют в качестве алкилирующих реагентов-чрезвычайно активных субстратов в нуклеофильных реакциях . Еще более хорошие нуклеофугные частицы-азот из алкилдиазониевых солей (RN + 2), трехвалентный иод (напр., группа IСl 2), вода из протонир. спирта и простой эфир из триалкилоксо ниевых солей ; однако алифатич. субстраты , содержащие в своей структуре эти группы, при комнатной т-ре обычно неустойчивы и используются лишь в качестве активных интермедиатов , генерируемых непосредственно в реакц. среде.

Существует неск. разл. подходов к теоретич. интерпретации понятий нуклеофильности и нуклеофугности и к оценке факторов, влияющих на их величину. Осн. факторы - основность (кислотность), поляризуемость , сольватац. эффекты, величины потенциалов ионизации и окисления , стерич. и электростатич. эффекты, наличие своб. электронной пары у атома , соседнего с нуклеоф. центром, прочность связи с атомом углерода . Следует отметить, что прямой корреляции нуклеофильности с к.-л. одним из этих параметров обычно нет, как нет и корреляции между нуклеофильностью и нуклеофугностью; напр., тиолят-анион RS - -хороший нуклеофил, но слабое основание и "плохая" уходящая группа, гидроксид-анион НО - -хорошее основание и нуклеофил, но плохая уходящая группа. Анионы самых сильных к-т-хлорной и трифторметансульфоновой - хорошие нуклеофу-ги и в то же время способны проявлять нуклеофильные свойства.

Нуклеоф. замещение в алифатич. ряду имеет исключительно важное значение для орг. синтеза, позволяя целенаправленно заменять функц. группы, а также конструировать углеродный скелет молекулы путем использования С-нуклеофилов (напр., металлоорг. соединений).

Н у к л е о ф. з а м е щ е н и е в а р о м а т и ч. р я д у (ароматич. нуклеоф. замещение) обычно сильно затруднено и может протекать по механизмам "присоединение - отщепление" или через промежут. образование дегидробензола (арино-вьш механизм):

В первом случае первоначально происходит присоединение нуклеофила к ароматич. субстрату с образованием промежут. продукта (иногда стабильного - т. наз. комплекс Майзенхаймера), отщепление нуклсофуга от к-рого приводит к конечному продукту замещения. Электроноакцеп-торные заместители в ядре (NO 2 , COR, CN и др.) стабилизируют

Прежде чем рассмотреть каждый из классов производных кислот в отдельности, полезно дать общую картину их поведения, в рамках которой будет легче рассмотреть довольно многочисленные индивидуальные особенности.

Каждое производное почти всегда получают - непосредственно или косвенным путем - из соответствующей карбоновой кислоты, и его можно превратить вновь в карбоновую кислоту простым гидролизом. Большую роль в химии производных кислот играют превращения их друг в друга и в исходную кислоту. Кроме того, каждый класс имеет свои характерные реакции.

Производные карбоновых кислот, как и сами кислоты, содержат карбонильную группу Эта группа сохраняется в продуктах большинства реакций этих соединений и не претерпевает при этом видимых изменений. Однако само присутствие этой группы в молекуле определяет характерную реакционную способность этих соединений, и этот факт является ключевым для понимания их химии.

Ацильные соединения (карбоновые кислоты и их производные) обычно претерпевают реакции нуклеофильного замещения, в которых группы или замещаются на другие основные группы. Замещение протекает гораздо легче, чем замещение при насыщенном атоме углерода; в действительности многие из этих реакций вообще не происходят в отсутствие карбонильной группы, как, например, замещение на

Для объяснения свойств ацильных соединений необходимо вновь обратиться к строению карбонильной группы. Мы уже встречались с этой группой

при изучении альдегидов и кетонов (разд. 19.1 и 19.9) и знаем, каких реакций можно в общем для нее ожидать.

Углерод карбонильной группы связан с тремя другими атомами -связями; поскольку эти связи используют -орбитали (разд. 2.23), они лежат в плоскости под углом 120° (2,094 рад) друг к другу. Остающаяся -орбиталь атома углерода перекрывается с -орбиталью атома кислорода с образованием -связи; углерод и кислород, таким образом, соединены двойной связью. Часть молекулы, непосредственно примыкающая к атому углерода карбонильной группы, плоская; кислород, углерод карбонильной группы и два связанных с ним атома лежат в одной плоскости

Как электронные, так и пространственные факторы делают карбонильную группу особенно доступной для нуклеофильной атаки по углероду карбонильной группы. Эти факторы следующие: а) тенденция кислорода к получению электронов, даже если при этом на кислороде появляется отрицательный заряд; б) относительная незатрудненность переходного состояния при превращении тригонального реагента в тетраэдрический интер-медиат. Те же факторы делают ацильные соединения доступными для нуклеофильной атаки.

Однако ацильные соединения отличаются от альдегидов и кетонов природой второй стадии реакции. Тетраэдрический интермедиат, получающийся из альдегида или кетона, присоединяет протон, и образуется продукт присоединения. Тетраэдрический интермедиат, образующийся из ацильного соединения, элиминирует группу что приводит снова к тригональному соединению, и результатом реакции является замещение.

Можно понять, почему эти два класса соединений ведут себя различным образом. Легкость, с которой элиминируется группа зависит от ее основности: чем слабее основание, тем легче уходит эта группа. Для хлорангидридов, ангидридов кислот, сложных эфиров и амидов группой являются соответственно следующие: очень слабое основание умеренно слабое основание и сильные основания и Но для того чтобы произошло замещение у альдегидов или кетонов, элиминируемой группой должен быть гидрид-ион или алкил-ион которые, как мы знаем, являются самыми сильными основаниями (отметьте очень низкую кислотность и В результате в реакциях с альдегидами и кетонами вместо элиминирования всегда происходит присоединение.

(см. скан)

(см. скан)

Итак, нуклеофильное замещение в ацильной группе происходит в две стадии с промежуточным образованием тетраэдрического интермедиата. Обычно общая скорость определяется скоростью обеих стадий, но первая стадия более важна.

Скорость первой стадии (образование тетраэдрического интермедиата) определяется теми же факторами, что и реакция присоединения к альдегидам и кетонам (разд. 19.9): ей благоприятствует эффект оттягивания электронов, стабилизующий образующийся отрицательный заряд; ей препятствует наличие объемистых групп, создающих пространственные препятствия в переходном состоянии. Легкость второй стадии зависит от основности уходящей группы